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Beta caroteno e carotenóides

Os carotenóides consistem mais de 600 componentes, inclusive de isômeros, todos os quais são polisoprenóides, possuem um extenso sistema de duplas ligações conjugadas, geralmente contendo 40 átomos de carbono, normalmente apresentando isomeria interna, e sempre tem uma ou duas estruturas cíclicas que terminam em ligações conjugadas. Eles são encontrados em algumas espécies na maioria dos seres vivos, incluindo animais, plantas, e microorganismos. Eles são necessaries para sobrevida em algumas formas de vida. Eles e seus metabólitos possuem várias ações na natureza, inclusive involvimento como pigmentos auxiliaries da luz e como agente protetor da fotossíntese. Eles são preponderantes na coloração dos pássaros, e outros seres e em flores, possivelmente como um atrativo para insetos que realizam a polinização. São coloridos, possuindo um espectro que vai do amarelo ao vermelho.

O tratamento com carotenóides, enfocado na nutrição humana propriamente dita, baseia-se no seu metabolismo e fisiologia animal e humano e em seu benefício potencial em diversas patologias. Pelo fato de serem facilmante extraídos, apresentaram grande interesse na química e biologia nos últimos séculos ( 1 ). O termo carotenoides foi consedido por Tswett em 1911 durante seus estudos sobre separação pelo método cromatográfico.

Química:

Alguns carotenóides são encontrados em alimentos como mostra a figura1 . Entretanto as formas mais prevalentes de carotenóides encontran-se na forma de isômeros trans, e alguns na forma cis. Entretanto, o composto simétrico beta caroteno pode teoricamente formar 272 isomeros diferentes, enquanto seu análogo assimétrico, a-carotene, pode formar 512. Outro, o 9- cis isomero, são alguns dos cis isomeros atualmente considerados importantes na nutrição animal.

Figura 1. Alguns Carotenóides normalmente encontrados em alimentos. (

Olson JA, Krinsky NI. FASEB J 1995;9:1547–50 .)

Os carotenóides, em grande parte, são moléculas hidrofóbicas e consequentemente interagem com a parte lipofílica da célula. Os carotenóides hidrocarbono se solubilizam nos lipídios das membranas. Sendo moléculas rígidas, elas se dispõem paralelamente a superfície da membrana. Os oxocarotenoides (xantofilos) como a luteina e zeaxanthin (Fig 1) expõem seus grupos hidroxila na superfície da membrana. Eles podem se dispor perpendicularmente a superfície e servir como agente transmembrana ( 2 ). Entretanto, os dihidroxicarotenoides podem afetar tanto a fluidez como a função das membranas.

Na natureza, carotenoides hidroxilados estão presentes como esters com ácidos graxos de cadeia longa (fazendo-os mais hidrofobicos) ou como glicosídeos (deixando-os mais polares). Cetocarotenoides, como a canthaxanthin (Fig.1) e seu análogo 3,3'-dihidroxi, astaxanthin, podem formar pequenos complexos com proteínas através da base de Schiff com resíduos especíicos de lisina. Esta interação, como na a-crustacianina da lagosta, muda o espectro do carotenoide de 144 nm em direção do vermelho a tornar um complexo azul. Muitos carotenoides livres na solução, entretanto, absorvem entre 440 e 490 nm, dependendo do número de dupla-ligações conjugadas presentes e do solvente usado.

Os C40 carotenoides podem ser clivados por oxidação, tanto quimica como biologicamente, criando a família do beta-apocarotenoides com cerca de 40 átomos de carbono. Estes derivados geralmente adquiridos nas freqüências de onda de 350 a 430 nm, dependem primariamente do número de ligações conjugadas presentes. Vários análogos isotopicamente instáveis, principalmente ß-caroteno, são sintetizados tanto química como biologicamente de precursores contendo 14 C , 13 C , 3 H, e 2 H.

Os Carotenoides apresentam duas outras características importantes: (a) a propriedade de extinguir o oxigênio silgleto e (b) propriedades antioxidante / prooxidante. O Oxigênio Singleto, o qual é muito mais reativo que o oxigênio tripleto presente no ar, pode interagir com muitos componentes celulares, produzindo produtos oxidativos inativados. Os Carotenoides também interagem com o oxigênio singleto a produzir oxigênio tripleto e um carotenóide tripleto, o qual torna sua energia inofenciva numa solução no ambiente ( 1 , 2 ). Os Carotenoides também formam tanto radicais cátions como anions em condições de troca ( 2 ). Estas moléculas altamente reativas podem interagir com outros radicais livres, como os radicais peroxido e hidróxido, gerando produtos sem radicais, ou eles podem interagir com outras moléculas para restaurar o carotenóide ao estado fundamental enquanto produz alguns radicais livres ( 2 ). A remoção de radicais livres das células, geralmente é considerada benéfica, e a geração de radicais livres nas células é geralmente nociva. No entanto, dependendo das ciscunstâncias, os carotenoides podem apresentar ações antioxidantes ou prooxidantes. Sob condições fisiológicas suas ações antioxidants mostram-se predominates ( 2 , 3 ).

Além da reação tipo mediador citada acima, os carotenóides podem ser oxidados, tanto química como biologicamente, por fortes oxidantes, gerando uma variedade de produtos ( 4 ). Em um contexto fisiológico, estas reações podem ser benéficas (removendo os fortes oxidantes das células onde eles causam dano oxidativo), indiferente (sem importância suficiente para influenciar no metabolismo celular) ou adverso (carotenóides provitamin A são destruídos).

Os métodos mais utilizados para separação e quantificação dos carotenóides envolvem a cromatografia líquida de alta perfórmace (HPLC) em colunas de fase-reversa ou fase-reta, combinado com detecção espectrofotometrica e pico de integração ( 5 ). A chamada coluna de C30 HPLC apresenta resolução melhorada ( 6 ). O ß-Caroteno marcado com deuterio é detectado pela espectrometria de massa combinada com outros métodos de separação ( 7 ).

Digestão Absorção e transporte

Digestão e absorção:

Os carotenoides nos alimentos podem existir de duas principais formas: (a) como soluções em óleo ou (b) como parte da matriz encontrada em vegetais ou frutas. A matriz geralmente é complexa, formada por fibras, polissacárides absorvíveis, e proteínas. Como a matriz não é completamente disolvida durante a preperação dos alimentos e durante a passagem pelo os intestinos, a biodisponibilidade dos carotenos pode variar em torno de 10%, como mais de 50% em soluções de óleo ou sintéticas, gelatinas, ou preparações comerciais ( 8 , 9 , 10 ). Carotenoides hidrocarbono como os ß-carotenos e licopenos são solubilizados em micelas de lípides no lúmen intestinal ou alternativamente em pequenos complexos clatrato com ácidos graxos conjugados, onde os ácidos desoxicólico e cólico são os mais efetivos. ( 8 , 11 ). Ésteres Xantofilos são hidrolizados antes da absorção. Nas membranas, xantofilos e carotenos associan-se diferentemente com as micelas ( 12 ). O processo de absorção não envolve transportador epitelial específico.

Alguns fatores contribuem para a absorção incompleta dos carotenóides da matriz dos alimentos, outros fatores que diminuem a biodisponibilidade é a presença de fibras na dieta, particularmente pectinas; uma falta de gordura na dieta; a presença de lipídios não digeridos, includindo substitutos da gordura; inadequada produção de bile; outras condições clínicas que envolvem malabsorção lipídica; e a redução da acidez gástrica ( 10 ). A eficiência da absorção dos carotenóides diminui com o aumento da ingesta ( 8 , 9 , 10 ).

No entanto, o excesso de carotenóides oferecidos pode interferir com a absorção de outros elementos ( 13 , 14 ). A ação não é mutuamente competitiva, entretanto, o excesso de ß-caroteno inibe a absorção de canthaxanthin e luteina, no entanto, esta última tem pouco ou nenhum efeito sobre a absorção do ß-caroteno ( 10 , 13 , 14 ). A Vitamine E e os carotenoides também interagem. A suplementação de Vitamina E leva a uma redução da concentração de carotenóides no plasma, entretanto pequenas concentrações de vitamina E pode previnir a oxidação de carotenoide no trato gastrointestinal (TGI) ( 10 ). Os suplementos de ß-caroteno podem ou não afetar concentrações plasmáticas de tocoferol ( 10 ).

Biodisponibilidade e Equivalência Nutricional:

Em um contexto nutricional, a grande flutuação da biodisponibilidade dos carotenóides torna difícil qualquer definição de sua equivalência como precursor da vitamina A. No entanto, a equivalência molar de retinol de uma pequena porção em óleo de ß-caroteno é aproximadamente é 0,5 ( 15 ), ao passo que dos carotenóides batidos e fritos é muito pobre (<0.05) ( 16 ). Carotenoides de frutas são os mais utilizados. Estudos de biodisponibilidade são inconclusivos e conflituosos e devem ser revisados ( 17 ).

A dificuldade de definir um fator geral de converção do carotenóide provitamina A em vitamina A , não é novo. A Organização Mundial de Saúde (OMS) sugeriu em 1967 que 6 µg de todos ß-carotenos trans ou 12 µg de todos carotenóides provitaminas A trans nos alimentos é equivalente à 1 µg de todos retinol trans ( 18 ). Na ausência de uma informação precisa e devido à complexidade do problema, a maioria dos comitês nacionais e internacionais adota os mesmos valores.

Formas Isoméricas:

O isômero 9- cis do ß-caroteno é absorvido no lúmen intestinal humano, porém, ao contrário de todos isômeros tr ans , não é transportado em quantidades significativas no plasma ( 19 , 20 ). No entanto, o isômero 9- cis pode ser isomerizado para a forma trans na mucosa intestinal antes de ser liberado na linfa ( 9 ) ou formar retinol trans e 9- cis na mucosa intetinal ( 21 , 22 ). Não obstante, o isômero cis do licopeno mostra-se melhor absorvível que o isômero trans em humanos ( 23 ). A absorção, transporte e armazenamentono fígado das formas isoméricas dos carotenóides são específicos para cada espécie. Assim, em macacos, em relação às formas trans , os isômeros 13- cis da luteina e zeaxanthin apresentan-se facilmente absorvidos e transportados, no entanto, os isômeros 9- cis são pouco absorvidos ( 10 ). No entanto, somente alguns vertebrados (humanos, outros primatas, bezerros, ferretes, pássaros) absorvem e transportam quantias apreciáveis de carotenóides no plasma enquanto outros (a maioria dos roedores) não, mostrando que diferenças na absorção e no armazenamento das formas isoméricas são muito marcantes entre as diferentes espécies.

Taxa relativa de absorção dos diferentes Carotenóides:

Em geral, os carotenoides polares apresentam-se mais facilmente absorvíveis pelos humanos que os não polares. Assim, utilizando a área abaixo da curva de absorção (ACA) do plasma como indicador, a luteína apresenta-se duas vezes mais absorvível que o ß-carotene em humanos ( 14 ). Os ß-apocarotenos e ß-apocarotenoides mostram-se mais absorviveis que os carotenóides menos polares ( 24 ). Em relação as suas proporções em uma mistura de carotenóides ingeridos pelos humanos, a luteina e o zeaxanthin são ricos no quilomicrom ( 10 ). Estas deduções são baseadas supondo-se que o metabolismo dos carotenóides na mucosa intestinal somente a menor parte é transferida para o plasma e que sua taxa relativa de liberação do plasma são similares. Esta hipótese não deve ser considerada para todos trans ß-caroteno e possivelmente outros carotenóides provitamina A.

Respondedores e Não Respondedores:

Quando uma média ou grande dose de ß-caroteno é administrada via oral para humanos, alguns indivíduos respondem com um aumento importante na concentração plasmática de ß-caroteno num pico de 6 h, decrescendo, e então aumenta sua concentração no plasma alcançando um segundo pico em cerca de 24 h ( 8 , 9 , 10 ). Esta é considerada a resposta normal. Outros indivíduos, chamados de não respondedores, apresentam pequeno ou nenhum aumento nas concentrações plasmáticas de ß-caroteno após sua administração ( 10 ). Muitas explicaçôes podem ser dadas para estes resultados inesperados: (a) o ß-caroteno é absovido, porém de forma muito mais lenta; (b) o ß-caroteno pode ser liberado do plasma muito mais rápido; e (c) o ß-caroteno pode ser convertido rapidamente em vitamina A na mucosa intestinal. Apesar de todos estes fatores descritos, a taxa de clivagem do ß-caroteno em vitamina A na mucosa intestinal é o fator chave. Na linfa humana, a taxa de retinil ester derivado de ß-caroteno para ß-caroteno intacto em vários indivíduos é 2 ou mais ( 10 ). Além disso, não respondedores ao ß-caroteno respondem normalmente a luteina ( 14 ) ou ao canthaxanthin ( 10 ), nenhum deles são perceptivelmente metabolizados na mucosa intestinal. Todos os indivíduos que receberam análogos carotenóides como 4,4' dimethoxy ß-caroteno e etil ß-apo-8'-carotenoato, responderam normalmente ( 24 ). Finalmente, as taxas de liberação da luteina e ß-caroteno do plasma humano após sua tomada não diferem significativamente ( 14 ). Não obstante, os “não respondedores” a doses de ß-caroteno podem tornar-se “eficientes conversores” de ß-caroteno em vitamina A na intestinal mucosa.

Transporte Plasmático:

Os carotenóides recentemente absorvidos, juntamente com ester de retinil e pequenas quantias de retinol, são transportados por quilomicrons da mucosa intestinal via linfa para a circulação central. A lipase lipoproteica hidroliza grande parte do triglicéride no quilomícrom, resultando no quilomicrom remanescente ( 8 , 9 , 10 ). O tardio, que retém as apolipoproteinas B48 e E em sua superfície, vai interagir com receptores sobre os hepatócitos e absorvidos por todas as células. Pequenas porções de quilomícrons remanescentes podem também pode ser absorvidos por outros tecidos.

O hepatócito incorpora a maioria do carotenóide em lipoproteínas. Os carotenóides hidrocarbono predominam nas lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL) e lipoproteinas de baixa densidade (LDL), no entanto, os xantófilos são distribuídos mais ou menos igualmente entre as lipoproteínas de alta densidade (HDL) e LDL ( 8 , 9 , 10 ). Esta distribuição é feita de acordo com a hidrofobicidade dos carotenóides e das lipoproteinas. Mecanismos específicos de incorboração, como a proteína transportadora do a-tocoferol do fígado para RRR -a-tocoferol, não são exclusivos para carotenóides. Uma nova proteina ligante do ß-caroteno do fígado ( 25 ), pode estar atuando neste processo. As HDL pode aumentar tanto pela nova síntese no fígado e pela extração do excesso de componentes de superfície do quilomícrom no plasma durante a hidrólise dos triglicérides. Da mesma forma os xantofilos são primariamente incorporados ao HDL no fígado.

No plasma, as VLDL são rapidamente convertidas pela lipase lipoprotéica para LDL, que retém os carotenóides e apolipoproteina B100. Receptores para a tardia estão presentes tanto nas células de muitos tecidos periféricos quanto no fígado. O HDL aumenta o colesterol e possivelmente xantófilos dos tecidos periféricos tanto quanto a apolipoproteina E das outras lipoproteínas plasmáticas antes de serem absorvidos pelo fígado.

Carotenoides Plasmáticos:

No jejum, os carotenóides são encontrados normalmente no plasma humano. Dos mais de 30 carotenoides presentes, seis compõem 60 a 70% do total ( 27 , 28 ): luteina, licopeno, zeaxanthin, ß-criptoxantina, ß-caroteno, e a-caroteno. Pelo fato dos carotenoides terem ligações covalentes com lipoproteínas e aparentemente não estarem homeostaticamente controladas, suas concentraçãoes no plasma dependem do aumento da ingesta. Em um contexto fisiológico, a amanutenção de sua concentração plasmática depende da ingesta, da eficiência de sua absorção intestinal, de sua concentração nos tecidos, de sua liberação dos tecidos para o plasma, e de sua taxa catabólica. Devido sua distribuição, os carotenóides na população em geral tenderem a ter baixos valores e sua concentração média é geralmente usada na análise de dados. O resultado preliminar ( 29 ) da méia dos valores, pelo NHANES III (1988–1994), dos seis maiores carotenoides e de sua variância na população dos EUA está resumida na Tabela 1. A variância dos valores de referência é muito ampla, provavelmente por incluir indivíduos com ingesta aumentada de carotenóides. Em geral, a razão luteína:zeaxantina no plasma é 4 ou 5:1 ( 30 ). Embora a distribuição e a ingesta dos carotenóides diferirem acentuadamente entre os indivíduos, cada pessoa mantém um nível constante durante pelo menos um mês ( 30 ), provavelmente refletindo uma média da ingesta durante este período. Alguns achados observados ( 29 , 30 ) são que homens apresentam concentrações maiores de licopeno que mulheres, mulheres apresentam concentrações mais altas de ß-caroteno e a-caroteno que homens, e que fumantes apresentam concentrações de carotenóides reduzidas (exceto pelo licopeno) em aproximadamente 30% de todos os indivíduos. A concentração média dos carotenóides também varia com a idade, mas não na mesma proporção entre todos os carotenóides ( 29 ). Geralmente o licopeno é o carotenóide mais abundante no plasma, seguido pela luteina/zeaxantina, ß-caroteno, ß-criptoxantina, e a-caroteno, nesta ordem ( 29 ).

Tabela 1: Concentrações Médias (µmol/L) de Carotenóides Séricos em Humanos de 40-anos de idade nos EUA, 1988–1994

Quando indivíduos são submetidos à dieta pobre em carotenóides, há uma redução em sua concentração plasmática ( 31 , 32 , 33 ). Sob estas condições, a concentração plasmática do carotenóide decresce, numa primeira instância, em aproximadamente 14 a 30 dias e depois reduz vagarozamente em um platô ( 31 ). A meia-vida (t ½ ) inicialmente estimada em um estudo de 30 dias ( 32 ) e calculada no décimo quarto dia de um estudo de 64 dias são ( 31 ) licopeno (9, 16 dias), ß-caroteno (10, 12 dias), luteina/zeaxantina (12, 19 dias), ß-criptoxantina (16, 11 dias) e a-caroteno (17, 8 dias). As concentrações séricas dos carotenóides acima citados em indivíduos submetidos a uma dieta com baixa ingesta de carotenóide por 64 a 72 dias reduziram pelo menos 51% ( 31 , 33 ).

Conteúdo de Carotenóide Celular:

Os carotenoides são encontrados em todos os tecidos do corpo ( 30 , 34 , 35 , 36 , 37 , 38 ) ( Tabela 2 ). Baseando-se pelo peso relativo dos tecidos do ser humano ( 39 ), eles estão presentes principalmente no tecido gorduoso, fígado, e plasma. Em alguns órgãos relativamente pequenos (testes e adrenal) e parte de alguns tecidos (por ex., o corpo lúteo [112 nmol/g]) apresenta altíssimas concentrações de carotenóides, porém a maioria dos órgãos (por ex., músculos e cérebro) apresentam baixíssimas concentrações. Os únicos grandes órgãos não citados na Tabela 2 são o esqueleto e o trato digestório. Sobre o primeiro não foi encontrado relatos de estudos, e o último que deterióra-se rapidamente após a morte, também não foi examinado em necrópsias.

Table 33.2 Estimativa do Conteúdo Total de Carotenoide (nmol/g) de Tecidos Humanos selecionados

Cinética In Vivo:

A análise da cinética in vivo de uma dose oral (73 µmol) de octadeutério de ß-caroteno, foi realizada em um homem adulto ( 43 , 44 ). Em um modelo consistindo de 11 compartimentos, foi idealisado um parâmetro de atraso do TGI com base nas medidas do octadeutério ß-caroteno e tetradeutério retinol no plasma várias vezes de 0 a 57 dias, embora as medidas tivessem sido realizadas por 113 dias. Os compartimentos foram 1 e 2, lento e rápido de ß-caroteno no fígado; 3 e 4, lento e rápido do retinol no fígado; 5, ß-caroteno no enterócito; 6, ß-caroteno nos tecidos extrahepáticos; 7, ß-caroteno no quilomícron do plasma; 8, retinil ester no quilomícron do plasma; 9, ß-caroteno nas lipoproteínas do plasma; 10, retinol ligado à proteína carreatora do retinol no plasma; e 11, ß-caroteno no TGI. O modelo prevê que 22% do ß-caroten administrado foi absorvido; que as reservas de ß-caroteno e vitamina A foram de 7,5 e 324 µmol, respectivamente; e que 57% do ß-caroteno é convertido em vitamina A no fígado e 43% na mucosa intestinal ( 43 , 44 ). Com um aumento médio da ingesta de ß-caroteno (7 µmol/dia), o intestino pode aumentar este processo de converção.

O tempo de permanência principal (mean sojourn time - MST), ou tempo de residência, é definido como principal tempo em que traços de moléculas levam da primeira entrada ao sistema até sua saída ( 10 , 43 , 44 ). Os valores do MST do ß-caroteno e retinol (vitamina A) no corpo foram 51 e 474 dias, respectivamente, o que é esperado de acordo com estimativas de outros estudos. Valores empíricos de MST de ß-caroteno e retinol no plasma foram mais curtos; 9 a 13 dias e 26 dias, respectivamente ( 43 , 44 ). Esta diferença entre os valores do MST do plasma e do corpo pode refletir a eficiente reciclagem tanto do retinol e provavelmente quanto dos caroteneóides, dentro e fora dos depósitos teciduais.

Metabolismo

Biosíntese:

Os carotenóides são formados em microorganismos e plantas, mas não nos mamíferos. Como os poliisoprenoides, o passo inicial é a conversão do ß-hidroxi-ß-metilglutaril-CoA em ácido mevalônico. Dois C5 isoprenos intermediários condensam para formar sucessivamente C10, C15, e C20 (geranilgeranil-pirofosfato). Dois destes últimos compostos condensam suas extremidades, formando o primeiro carotenóide C40, 15,15'- cis -fitoeno ( Fig. 1 ) ( 45 ). Este é sussecivamente desidrogenado resultando no neurosporeno, um C40 acíclico carotenóide com 12 duplas ligações. Dependendo da bactéria ou da planta, o neurosporeno pode posteriormente ser desidrogenado para licopeno, o qual formará ß-caroteno ou a-caroteno ou é metoxilado e oxidado para resultar no cetocarotenoide, esferoidenona, um importante complemento pigmentar na fotossíntese bacteriana ( 45 ). A molécula de oxigênio é introduzida no carotenóide hidrocarbono para dar mono - e dihidroxicarotenoides, os xantofilos a- e ß-criptoxantina, zeaxantina, and luteína ( Fig. 1 ) e, subsequentemente, resultando em derivados epoxi, como anteroxantina, violaxantina ( Fig. 33.1 ), e neoxantina, um interessante espécie allenico comumente encontrados em plantas.

Oxocarotenoides, como a cantaxanthina ( Fig. 1 ), são formados a partir de ß-caroteno pela ação de uma oxigenase ( 45 ). Uma variedade de outras transformações biológicas destas estruturas pode ocorrer.

Os carotenoides são oxidados em uma variedade de compostos com poucos átomos de carbono em plantas e microorganismos, incluindo ß-apocarotenóides, ácido abscissico, ácido trisporico, bixina, e crocetina ( 47 , 48 ). Alguns destes produtos apresentam importantes funções biológicas ( 47

 

Formação de Vitamiana A

Vias Fisiologicas:

A converção biológica do ß-caroteno em vitamina A em mamíferos foi mostrada pela primeira vez em 1930 ( 41 ). Por muitos anos, as vias desta converção eram incertas. Devido à relativa lentidão da taxa de conversão, o ß-caroteno era rapidamente oxidado em vários derivados, e o poder de resolução e/ou sensibilidade dos métodos de avaliação eram limitados.

Estudo de John Glover, em 1960 ( 49 ), rugeriu que duas vias poderiam existir para clivar os carotenóides em vitamina A : (a) clivagem central para formar duas moléculas de retinol ou (b) clivagem assimétrica, para formar dois ß-apocarotenos,um longo e um curto, este último que foi sequencialmente encurtado pela remoção dos fragmentos C2 e C3 para formar retinol. Os fragmentos C2 e C3 foram, presumivelmente, oxidados em CO 2 ( 49

Em 1979, Dmitrovskii relatou a existência de uma carotenóide desoxigenase NADPH-dependente em um fragmento de membrane nuclear de mucosa intestinal de aves que clivavam duplaligações 11,12 ( 52 ).

Em 1988 Hansen and Maret ( 53 ), embora não conseguissem reproduzir os recentes estudos ( 50 , 51 ), mostraram que ß-caroteno poderia ser convertido em ß-apocarotenos quimicamente na presence de oxigênio sob condições normais de incubação.

Wang e colaboradores mortraram que todo o intestino homogeneamente converte ß-caroteno em um grupo de ß-apocarotenos na presença de oxigênio ( 55 , 56 ). Houve uma menor produção de retinol nas reações em seus estudos, eles concluiram que a clivagem assimétrica foi a via mais utilizada para a converção de ß-caroteno em vitamina A. Possivelmente as vias para converção de ß-caroteno trans em retinal, retinol, e ácido retinóico estão resumidas na Fig. 2 .

Figura 2. Possíveis vias de conversãodos trans ß-caroteno a retinal, retinol, e ácido retinóico. A , ß-caroteno; B , retinal; C , ácido retinoico; D , ß-apo-13-carotenal; E , ß-apo-14'-carotenal; F , ß-apo-14'-carotenoil-coenzyma A; G , ß-apo-11-carotenal; H, ß-apo-12'-carotenal; I , ß-apo-12'-carotenoil-coenzyma A ; CRBP , proteína ligante do retinol.

Carotenoides Clivam Enzimas:

Embora muitas das enzimas envolvidas na biossíntese dos carotenóides a partir do ácido mevalônico em plantas e microorganismos fossem identificadas ( 45 ), menos atenção foi dada a enzimas que atuam nos mamíferos para formação de carotenóides. A única excessão é o carotenoide 15,15'-dioxigenase, que mostra caraterísticas semelhantes em vários tecidos e espécies ( 61 , 62 ). Está localizada no citosol, requerendo oxigênio molecular, mostra valor de K M para ß-caroteno de 1 a 10 µmol/L, tem um pH ótimo levemente alcalino (7.5–8.5), é inibida por queladores do ferro e reagentes ligadores do sulfidril, e é ativado pela glutadiona ( 62 ). O possível mecanismo de clivagem do ß-caroteno trans em moléculas de retinal é represetado na Figura 3 . A atividade da enzima da mucosa intestinal está relacionada à deficiência de vitamina A ( 59 , 63 , 64 ) e pelo tratamento com ácidos graxos poliinsaturados (polyunsaturated fatty acids - PUFAs) ( 65 ), mas é revertido pelo tratamento com ß-caroteno ( 64 ). A atividade da enzima hepática, embora menos sensível à vitamina A ( 64 ), está aumentado pelo tratamento com ß-caroteno ( 64 ) ou PUFAs ( 65 ).

Figura .3. Mecanismo postulado para clivagem de trans ß-caroteno em duas moléculas de trans retinal.

 

Uma enzima que cataliza excentricamente os carotenóides em tecidos de mamíferos foi particularmente estudada ( 52 ). A dioxigenase NADPH-dependente do caroteno, que está presente em frações na membrana nuclear da mucosa intestinal de aves, atua tanto sobre xantofilos como ß-caroteno, preferencialmente clivando carotenóides em sua dupla ligação 11,12 , requerendo NADPH ou ascorbato, usando oxigênio molecular, e é inibida por queladores de ferro e agentes ligadores sulfidril ( 52 ).

Uma enzima que cataliza reação de clivagem excêntrica no Cyanobacterium microcystis também foi estudada ( 66 ). O ß-caroteno 7,8;7'8'-desoxigenase cliva o ß-caroteno em duas moléculas de ß-ciclocitral e crocetindial, presumidamente primeiro pela ação sobre a duplaligação 7,8 e posteriormente na outra. Isto requer oxigênio molecular, e é inibida por queladores de ferro, reagentes ligadores sulfidril, e antioxidantes ( 66 ). O ferro provavelmente está envolvido nesta reação, visto que, como o -fenantrolino inibe a enzima. Zeaxantina também é um substrato desta enzima. Então, muitas propriedades destas três desoxigenases são similares exceto pelos seus sítios de clivagem, localizados na célula e em substratos específicos.

Outras Vias:

Outras vias podem existir para clivar ß-caroteno em retinóides. Lipoxigenases , das células animais, convertem PUFAs em cis,trans -peroxiácido na presença de oxigênio. O ß-caroteno serve como um acceptor para o grupo peróxido, formando um grupo de produtos oxidados perdendo absorção em 450 nm ( 67 ). Nem retinal nem ácido retinóico foram identificados como produtos desta reação ou de outro processo peroxidativo ( 68 ).

A formação de ácido retinóico pode ocorrer pela clivagem central seguida pela converção do retinal resultante em ácido retinóico pelas aldeido desidrogenases ( 69 ). O diisoprenóide aldeído citral inibe a formação de ácido retinóico a partir do retinal. No entanto, citral pode inibir a formação de ácido retinóico do ß-caroteno se o retinal participar como um intermediário livre da reação. Segundo recentes estudos observacionais, o ácido retinóico pode ser produzido a partir do ß-caroteno ( 70 ), e ß-caroteno, não o retinal, foi encontrado para ser convertido em ácido retinóico na presença de citral em todo o intestino intestinal homogeneamente ( 56 ).

Muitas explicações podem ser dadas a estes achados. Uma é que o ácido retinóico, provavelmente inicia-se como derivado da coenzima A, é derivado da ß-apo-14'-carotenoil-CoA pela via de ß-oxidação, presumivelmente na mitocôndria ( Fig. 2 ). Outra é que o retinal derivado do ß-caroteno é imediatamente unido pela proteína ligadora celular tipo II (cellular retinol-binding protein type II - CRBP-II) ( 72 ). A oxidação do complexo retinal–CRBP-II para ácido retinóico pode ser menos afetado pelo citral. Uma terceira hipótese é que o retinal desidrogenase e a carotenóide dioxegenase forma um estreito complexo in vivo, como aqueles da clivagem e das reações de desidrogenação combinando eventos na interface entre as duas proteínas que não prontamente acessível em citral.

Metabolismo dos ß -Apocarotenos: 

Os ß-apocarotenos podem ser convertidos, embora lentamente em alguns casos ( 58 ), diretamente em retinal e para um aldeido de cadeia curta pela carotenoide 15,15'-dioxigenase ( 73 ). A taxa de clivagem foi relatada como sendo alta ( 73 ) e consederavelmente lenta ( 58 , 74 ) em comparação ao trans ß-caroteno. Os ß-Apo-8'-carotenos e possivelmente outros análogos podem ser reduzidos a álcool e então esterificados no intestino humano tanto quanto serem oxidados em seus ácidos correpondentes ( 24 ). Vários ácidos ß-apocarotenóicos também podem ser convertidos em ácido retinóico na mitocôndria hepática de ferretes, provavelmente por ß-oxidação ( 75 ). A etil ß-apo-8'-carotenoato, não foi metabolicamente detectável em humanos ( 24 ).

Carotenóides nos alimentos: 

Tabelas de composição dos alimentostradicionalmente expressam o conteúdo de carotenóide dos alimentos individualmente em IU/unidade depeso, em que 1 IU = 0,6 µg trans ß-caroteno ou 1,2 µg outros carotenóides provitamin A, ou mais recentemente em µg de equivalentes de retinol, no qual 6 µg all- trans ß-caroteno = 1 µg all- trans retinol. Pelo fato de 1 IU de retinol = 0,3 µg, as converções para IU e para µg de equivalentes de retinol claramente não correspondem. A confusão causada por estes dois sitemas de unidades está loge de ser resolvida. Nos últimos anos, análises de carotenóides individuais nos alimentos tiveram grande avanço ( 85 , 86 ). Os carotenóides patentes de alguns alimentos comuns estão representados na Tabela 3 ( 86 ). Nesta análise, os seis maiores carotenóides da dieta, com pool de luteina e zeaxantina, foram mensurados. As fontes mais ricas em carotenóides são os óleos de palmeira, os quais contém ß-caroteno (4,7 mg/100 ml), a-caroteno (3,7 mg/100 mL), e pouco de outros carotenoides. Proveniente do Afeganistão, as cenouras são nossa fonte mais abundante de beta caroteno. Uma cenoura grande fornece 17mg de beta-caroteno e mais de 6 vezes a RDA (Ingesta Dietética Recomendada) de vitamina A. Como já indicado, a biodisponibilidade dos carotenóides nos vegetais, e menos amplo em frutas, é a consideração chave na avaliação do conjunto atual de carotenóides absorvidos.

 

Tabela 3 Composição de Carotenoides de algumas Frutas e Vegetais (µg/100 g porção)

Vegetais: cenouras (6,6mg), agriões (5,6mg), espinafres (4,9mg), brócolos (1,5mg),

Frutas: mangas (2,9mg), melões (2,0mg), alperces (1,6mg), pêssegos (0,5mg).

 

Efeitos biológicos dos carotenóides: 

Os carotenóides possuem vários papéis na natureza. Para os mamíferos eles servem como precursors da vitamina A. Mas nas últimas décadas, os carotenoides foram implicados em muios processos biológicos ( 87 ).

 

Funcionais:

O nutriente funcional tem um papel essencial no crescimento, desenvolvimento e maturação. Como os carotenóides não são necessários para mamíferos com adequada ingesta de vitamina A na dieta, então não são considerados essenciais. Mas na ausência de adequada ingeta de vitamina A na dieta, elas tornam-se essenciais ou, “conditionalmente essenciais,” como no caso de certos aminoácidos. Como os carotenoides são as maiores fontes de vitamina A, seu papel como nutriente “conditionalmente essencial” é muito importante.

Acionais: 

Acionais são efeitos demonstrados em vários sistemas biológicos que pode ou não apresentar grande significado fisiológico.

 

Comunicação Celula-a-Celula:

Um bom exemplo de ação é aumentar comunicação célula a célula em cultura de tecidos ( 88 , 89 ). Como tanto a molécula provitamina A (ß-caroteno) quanto a não provitamina A (canthaxanthin) apresentam efeitos semelhantes, a ação não é semelhante a formação de vitamina A. Tanto o 4-oxoretinal e o ácido 4-oxoretinóico (que também acentua comunicação célula a célula) posuem papel neste processo como resultado da clivagem da cantaxantina ainda é incerto ( 88 , 89 ). Como o ácido retinóico é mais efetivo acentuador da comunicação célula a célula que os carotenóides, o significado fisiológico da ação do carotenóide in vivo também é incerta.

Diferenciação Celular:

O 5,6-epoxy-ß-caroteno aumenta a diferenciação de células NB4 in vitro melhor que o ß-caroteno, porém menos que o ácido retinóico trans ou ácido 5,6-epoxiretinoico ( 90 ). Embora a ação preferencial de um epoxicarotenoide em relação ao seu hidrocarbono em células de mamíferos é de interesse, a sinificância fisiológia é desconhecida.

A Resposta Imune:

Os carotenoids, como os retinóides, podem modular a resposta imune em ratos ( 91 ), camundongos ( 92 ), e linfocitos em cultura ( 93 ). In vivo, astaxantina, cantaxantina, luteína, e ß-caroteno estimulam a resposta ( 91 , 92 ). Em culturas de clones Th1 e células primárias esplênicas in vitro, astaxantina, mas não em outros carotenóides, estimulam a produção de anticorpos e reduz a produção de interferon-? ( 93 ). Em condições similares com clones Th2, somente o astaxanthin estimulam a produção de anticorpos. Em contrapartida, os licopenos suprimem a produção de anticorpos em clones Th 2 incubados com não primárias de células esplênicas ( 92 ). Os pontos chaves são (a) xantofilos são mais ativos estimuladores que ß-caroteno, (b) varios carotenóides diferem em suas atividades em sistemas diferentes imunes, e (c) o sítio e ação primário na resposta humoral imune, como nos casos dos retinóides, assemelha-se as das células T-helper. Porém, o significado fisiológico destas observações não é claro. De fato, em mulheres alimentadas com dietas livres de ß-caroteno por 68 dias e então suplementadas com ß-carotene, a proliferação mitogeno-induzida de linfócitos no sangue não foi afetada ( 33 ). Em um grupo de mulheres tratado similarmente com um carotenóide obteve efetivamente uma resposta ( 94 ). Além disso, em homens sadios não fumantes, a suplementação com ß-caroteno (15 mg/dia) aumentou significativamente a porcentagem de monócitos sanguíneos expressando a maior complexo de histocompatibilidade classe II molecula HLA-DR, adesão intercelular molecula–1, antigeno–3 associado a função leucocitária, e a secreção de fator de necrose tumoral–a ( 95 ).

Reprodução:

Os carotenoides podem afetar a perfórmace reprodutiva em animais e humanos por duas vias: (a) por ser convertido em vitamina A , que é essencial para resultar numa gravidez de sucesso, e (b) por modular per se um ou vários eventos complexos associads o processo reprodutivo ( 96 ).

Em uma suplemenação oral diária de suplementos de ß-carotene (100 mg/dia) foram relatados em 1976 em contraponto, várias anormalidades em vacas não suplementadas, como, anovulação, aumento da incidència de cistos de ovários menor produção de progesterona, diminuição na taxa de crescimento do corpo lúteo, aumento da mortalidade embrionária, e aumento de casos de diarréia em bezerros ( 97 ). Em estudos condusidos em outros lugares, entretanto, estes efeitos positivos da suplementação não foram confirmados ( 98 , 99 , 100 ). De fato, grandes suplementações com ß-caroteno (500 mg/dia) atua reduzindo a taxa de inseminação ( 98 ).

As fêmeas de porco, quando injetadas e não alimentadas com ß-caroteno (228 mg/semana) durante o período de procriação, mostraram menor mortalidade embrionária, aumento de tamanho da ninhada, e aumento do peso destes em comparação as não suplementadas ( 96 ). A injeção de uma quantia similar de vitamina A mostrou benefícios similares ( 101 ). Suplementos orais de ß-caroteno também não melhoraram a performace reprodutiva de vitamina A em fêmeas de coelhos ( 102 ). Em um sentido mecânico, o ß-caroteno foi reportado como indutor da formação de progesterona pelas células luteais in vitro melhor que a vitamina A ( 96 ) e o aumento da formação de vitamina A a partir do ß-caroteno localizado nas células foliculares em bovinos ( 103 ).

Em mulheres que ingerem uma dieta essencialmente livre de carotenóides (10–66 µg RE/dia) por 42 a 120 dias, 63% apresentaram redução da ovulação ou ciclos anovulatórios, alteração na duração da fase lútea, e prolongamento do período menstrual, ao passo que somente 5% ingerem a dieta com carotenóides mostraam estas anormalidades ( 104 , 105 ). A suplementação com uma quantia menor de ß-caroteno (83 µg RE/dia), entretanto, não corrigiram estas anormalidades ( 105 ). Possivelmente fatores dietéticos que possam previnir estas anormalidades incluem outros carotenóides, fitoestrogenos, e ainda outros componentes dos alimentos que foram eliminados na dieta livre de carotenóides. Alternativamente, grandes suplementos de ß -caroteno poderiam ser requisitados.

Outros efeitos:

Em vários outros sistemas biológicos, os carotenóides inibem uma variedade de outros processos: neoplasias fotoinduzidas, mutagenese, transformação celular, troca de cromátide irmã, e formação micronuclear induzida no epitélio bucal por vários estresses ( 87 ). Estas observações interessantes também cairam na categoria que podem ou não ter importância fisiológica em indivíduos bem nutridos.

Associações: 

Os carotenópoides, a-tocoferol, vitamina C, glutationa, e selenio são denominados frequentemente de nutrientes antioxidantes. Os antioxidantes previnem oxidação de importantes estruturas celulares, que são preferencialmente oxidadas, desde que um ou dois eletrons ative a oxidação celular. Sob diferentes circunstâncias, alguns compostospodem também receber elétrons de um doador e por esse meio tornar-se prooxidantes. Servem como antioxidantes ou prooxidantes em uma dada reação ambos seus estados iniciais de oxiredução e a natureza química da outra molécula reagente. Além disso, os carotenoides, tão bem quanto estes outros compostos, podem atuar em vias que não involvam oxidação/redução. A ação dos carotenóides, por exemplo, na comunicação célula-a-célula ( 88 , 89 ) e na resposta imune ( 91 , 92 , 93 ) aparentemente não envolve reações de oxiredução. Além disso, a reação dos carotenóies com as membranas, as quais podem influenciar na estrutura e potencialmente na função da membrana, não envolve inerentemente reações de oxiredução ( 2 ). Por conseguinte, os carotenóides, como a maioria destes chamados antioxidantes, poderiam ser melhor chamados de “moduladores nutricionais” ( 107 ). Esta terminologia não implica um mecanismode ação, e as ações entre eles, que poderiam ser benéficas ou adversas, não são a princípio favoráveis.

Relações entre beta caroteno e doenças crônicas

Câncer

Câncer de pulmão:

Uma das observações mais dramáticas e consistentes em estudos epidemiológicos é a associação inversa entre a ingesta de ß-caroteno e a incidencia de câncer de pulmão ( 108 , 109 ). Estes achados estimularam estudos intervencionistas em dois grupos de alto risco, trabalhadores de asbestos em Tyler, Texas ( n = 755), e homens tabagistas de meia idade ( n = 29,133, 50–69 anos) na Finlândia. Os resultados destes estudos intervencionistas foram inesperados. Nos trabalhadores de asbestos, não houve diferença na prevalência de atipia no escarro entre os pacientes tratados (50 mg ß-caroteno + 25.000 IU retinol nos outros dias) e grupos controle em um período de 5 anos. No estudo Finnish ( 110 ), o grupo ( n = 14.564) tratou diariamente com ß-caroteno (20 mg) por 5 a 8 anos, com ou sem a-tocoferol, mostrou um aumento significativo na incidência de câncer de pulmão (risco relativo (RR) = 1.18; 95% intervalo de confiança (CI) = 1.03–1.36) edo total de mortalidade (RR = 1.08; 95% CI = 1.01–1.16) que o grupo placebo ( n = 7287 homens). O suplemento de ß-caroteno não afetou a infidência de outros tipos de câncer nesta população ( 109 , 110 ).

Os achados do estudo Finnish foi confirmado por um grande estudo similar ( n = 18.314), o Carotene and Retinol Efficacy Trial (CARET), realizado no noroeste dos Estados Unidos ( 111 ). Nestes casos, suplementos de ß-caroteno (30 mg/dia) e retinil ester (25,000 IU/dia) foram dados a tabagistas e trabalhadores de asbestos. O estudo terminou após 4 anos porque a incidência de cancer de pulmão cresceu 28% (RR = 1.28; 95% CI = 1.04–1.57; P = .02), e o total de mortalidade foi 17% maior (RR = 1.17; CI = 1.03–1.33) no grupo suplementado em comparação ao grupo placebo ( n = 8894) ( 111 ).

Em outro grande estudo ( n = 22,071 médicos homens, 40–84 anos), o chamado Physicians' Health Study, onde cápsulas de ß-caroteno (50 mg ao dia) foram inderidas pelos médicos, dos quais somente 11% eram tabagistas, por 12 anos ( 112 ). Não houve diferenças no total de mortes por câncer ou em mortes por tipos específicos de câncer entre os grupos suplementados ( n = 11,036) e os não suplementados ( n = 11,035) (RR = 0.98; 95% CI = 0.91–1.06) ( 112 ).

O inesperado aparecimento de câncer do pulmão nos estudos Finnish e CARET teve várias hipóteses de explicação: (a) o suplemento de ß-caroteno poderia estar interferindocom a absorção intestinal de outros nutrientes quimiopreventivos. Por exemplo, o ß-caroteno inibe a absorção de luteína e cantaxantina, que apresentam boa atividade antioxidativa ( 13 , 14 ). (b) o suplemento de ß-caroteno poderia servir como um proooxidante em ambientes oxigenados dos pulmões ( 115 ). (c) Populações de tabagistas do sexo masculino de meia idade e trabalhadores de asbestos não eram representativos de outros grupos, que poderiam se beneficiar de uma grande ingesta de carotenoides. (d) a vitamina C, que era baixa no plasma de muitos filandeses, poderia ter um papel nos resultados do estudo Finnish mas não no estudo CARET. (e) a ingesta de álcool certamente tem um importante papel nos resultados. Realmente, no estudo Finnish, a incidència de câncer de pulmão em tabagistas abstemious não foi elevada pela suplementação de ß-caroteno (RR = 1.03; 95% CI = 0.85–1.24), ao passo que a incidência naqueles que bebiam era claramente maior (RR = 1.35; 95% CI = 1.01–1.81) ( 116 ).

Em um estudo de casais caso controle de homens não fumantes e mulheres ( n = 413 pares de casais, 31–81 anos), o aumento do consumo de vegetais verdes e frutas estiveram intimamente relacionados com a redução do risco de câncer de pulmão (RR = 0.61; 95% CI = 0.43–0.85; P for trend < .01) ( 117 ). O uso de suplementos de vitamina E foi também associado com redução do risco (RR = 0.55; 95% CI = 0.35–0.85) ( 117 ). Homens e mulheres apresentaram respostas semelhantes ( 117 ). Uma cuidadosa análise da relação entre nutrição e câncer de pulmão foi recentemente realizada. Os autores concluiram que o aumento da ingesta de frutas e vegetais está fortemente relacionado com recução do risco de câncer de pulmão tanto em homens quanto em mulheres, mas que a totalidade das evidências epidemiológicas não é persuasiva para nenhum micronutriente em particular ( 118 ).

Câncer de Cabeça e Pescoço:

O desenvolvimento de cancer de cabeça e pescoço, incluindo aqueles da cavidade oral, faringe, e laringe, está influenciado por vários fatores inclusive tabagismo, outros usos do tabaco, álcool, e dieta ( 109 , 119 ). Concentrações de caroteno sérico, ajustada para tabagistas, são inversamente relacionados com a incidência destes tipos de carcinomas. Suplementos de ß-caroteno podem reduzir leukoplakia, embora a lesão retorne após a cessação do tratamento ( 109 ).

Câncer de Esofago e Estômago:

Os efeitos de vários nutrients combinados sobre o câncer de esôfago e estômago foram avaliados em uma grande população ( n = 30.000, 40–69 anos, ambos os sexos) moradores de Linxian, China, onde a incidência de câncer de esôfago é 100 vezes a dos Estados Unidos ( 109 ). De quatro nutrientes administrados no tratamento por 5 anos, somente um (envolvendo suplementos de ß-caroteno, selênio, e a-tocoferol) mostrou efeito positivo; a redução no total de mortes, câncer letal, mortes por câncer de esôfago, e gástrico foram 9% (RR = 0.91; 95% CI = 0.84–0.99), 13% (RR = 0.87; 95% CI = 0.75–1.00), 4% (RR = 0.96; 95% CI = 0.78–1.18), e 21% (RR = 0.79; 95% CI = 0.64–0.99), respectivamente ( 109 ). Embora estes resultados sustentem o conceito que dietas influenciam a incidência de câncer, o estado nutricional geral da população era pobre. Desta forma, seja a mistura de suplementos ou um componente deles foi protetor como resultado de melhora geral da saúde ou de mais efeitos anticâncer específicos não é clara ( 109 ).

Câncer Coloretal:

A ingesta diária e a consentração sérica de carotenóides estão inversamente associados com o risco de câncer coloretal ( 109 , 120 ). Através da utilização de adenomas como indicadores em estudos clínicos de 4 anos, o suplemento de ß-caroteno (25 mg/dia) mostrou-se inefetivo no tratamento deste grupo ( n = 184, 61 ± 8 anos, ambos os sexos) (RR = 1.01; 95% CI = 0.85–1.20) em relação ao grupo placebo na prevenção de sua recorrência ( 109 , 120 ).

Câncer de Mama:

A ingesta de ß-caroteno foi associada a melhora da sobrevida em pacientes portadores de câncer de mama ( 109 ). No entanto, a suplementação de carotenóides na redução do cancer de mama em grandes estudos clínicos ainda não foi comprovada.

Câncer Cervical:

O câcer de colo de útero foi correlacionado com níveis séricos de a-, ß-, e carotenóides totais (RR = 2.7–3.1; 95% CI = 1.1–8.1) ( 109 ). Por outro lado, o câncer invasivo de colo de útero entre mulheres brancas nos EUA não foi relacionado com qualquer tipo de dieta alimentar ou suplementos de vitaminas A, C, e E ou ácido fólico ( 123 ). Entretanto a displasia cervical considerada uma lesão pré cancerosa respondeu à suplementação de ß-caroteno (30 mg/dia) ( 109 ).

Câncer de Próstata:

A dieta com suplementação de licopeno associou-se com redução do risco de câncer de próstata em relação aos demais carotenos (RR = 0.79; 95% CI = 0.64–0.99; P for trend = 0.04). O licopeno inibe a proliferação cellular de várias linhagens de células cancerosas in vitro e progrediu tumor em camundongos in vivo ( 79 ). O risco de cancer de próstata foi associado com fatores genéticos hormônios androgênicos e ingesta de gorduras ( 125 ). A associação do cancer de prostate com ingesta de frutas e verduras e seus componentes individuais é muito menos convincente ( 125 ).

Câncer de Pele:

A recorrênia de cancer de pele em um grupo ( n = 913, <85 anos, ambos os sexos) tratados com suplementos de ß-caroteno (50 mg/dia) em um período de 5 anos não foi afetado (RR = 1.05; 95% CI = 0.91–1.22) ( 109 , 126 ) em relação ao grupo similar placebo ( n = 892).

Desordens de Fotosensibilidade: 

Pacientes com porfiria e doenças similares obtiveram benefícios através do suplemento (180 mg/dia) de ß-caroteno ( 109 , 127 ). O Cantaxantina, embora também protetor, não foi largarmente utilizado devido resultar em retinopatia reversível ( 128 ). Embora as concentrações de ß-caroteno e vitamina A estarem elevadas no fígado destes pacientes, os efeitos adversos da ingestão do ß-caroteno em um período de anos foram mínimos ( 109 , 127 ).

Doenças Cardiovasculares:

A ingesta de carotenóides frequentemente é associada com a redução do risco de eventos coronarianos e AVC ( 108 , 109 ). Em um grande estudo na Europa (WHO/MONICA), a mortalidade por doença isquêmica cardíaca correlacionou inversamente com concentrações séricas de vitamina E ( r 2 = 0.63), mas não com níveis de ß-caroteno ( r 2 = 0.04) ( 129 ). A principal concentração séria de ß-caroteno em populaces de 0.4 µmol/L ou mais foi associado com boa saúde nos estudos europeus, ao passo que concentraçãoes menores que 0.25 µmol/L em populações foi relacionado a um aumento de risco de doença coronariana, AVC, e câncer ( 129 ).O risco de infarto do miocárdio foi inversamente relacionado com o conteúdo de ß-caroteno no tecido adiposo em fumantes (RR = 2.62; 95% CI = 1.79–3.83) mas não em não fumantes (RR = 1.07) ( 109 ).

Em um relatório preliminar do estudo Physicians' Health, indivíduo com angina ou revascularização do miocárdio, que foram suplementados com ß-carotene por 5 anos, mostrou uma redução de 51% no risco de eventos coronarianos maiores ( 130 ). Os suplementos de ß-carotene não mostraram nenhum efeito benéfico sobre o risco da doença cardiovascular (RR = 1.0; 95% CI = 0.80–1.43) ( 112 ). Em contraste, a incidência de morte cardiovascular, incluindo angina pectoris, no estudo Finnish de cancer de pulmão aumentou 11% com a suplementação de ß-caroteno ( 109 , 110 ), 16% em um estudo menor ( n = 1720) focado no câncer pele (RR = 1.16; 95% CI = 0.82–1.64) ( 131 ), e 26% (RR = 1.26; 95% CI 0.99–1.61) no estudo CARET ( 111 ).

Dos vários antioxidanes estudados tanto in vivo como in vitro, o ß-caroteno não se mostrou caráter protetor ( 133 ). Por outro lado, o ß-carotene pode servir como um prooxidante sob condições apropriadas ( 115 ). Assim, como indicado em recentes estudos de revisão, a relação entre ingesta de carotenóides, suas concentrações no plasma e nos tecidos, e na doença cardiovascular permanece incerta ( 134 ).

Degeneração Macular Relacionada à Idade: (Age-Related Macular Degeneration - ARMD)

A macula do olho contém predominantemente dois pigmentos, luteina e zeaxantina ( 42 , 135 ). No olho, estes carotenoides estão associados à tubulin ( 136 ). Estes pigmentos podem ter um papel protetor na mácula pelos danos causados pela luz azul. Um estudo recente comparando pacientes portadore de ARMD com companheiros controle, indivíduos com aumento da ingesta de carotenóides tiveram risco 43% menor (RR = 0.57; 95% CI = 0.35–0.92) de apresentar ARMD ( 109 , 137 ).

ARMD, como muitas doenças crôicas em idosos, tem um espectro de condições com sintomas clínicos semenhantes. Desta forma, uma variedade de nutrientes, como zinco e vários antioxidantes, tanto como outros fatores, como tabagismo e exposição à luz solar, estiveram associados com esta patologia ( 139 , 140 ).

Catarata 

A catarata consiste na opacificão gradual do cristalino com o avançar da idade, que é em parte resultado do estresse oxidativo. A ingesta de carotenóides, bem como vitaminas C e E, tiveram associação com redução do risco de catarata ( 109 , 139 ). Em um estudo em Linxian, China, entretanto, a administração de suplementos de ß-caroteno, selenio, e a-tocoferol não foram associados com a redução da incidência de catarata ( 109 , 139 ).

Infecção pelo HIV: 

Na infecção pelo HIV, as células T-helper (CD4) são destruidas, comprometendo assim a resposta imune. Em humanos tanto quanto em animais de experimentação, o ß-caroteno (um carotenóide provitamina A) e o cantaxantina (que é um carotenóide não provitamina A) melhoraram a resposta imune ( 141 ). De fato, nos pacientes infectados pelo HIV, grandes doses de ß-caroteno aumentaram a razão CD4:CD8 , que é usualmente deprimida pela infecção pelo HIV, como também melhora a resposta às vacinas ( 141 ). Pacientes portadores de AIDS tratados diariamente com suplementos combinados de ß-caroteno (120 mg) e hipertermia ( 42°C , 1 h) mostraram uma melhora da resposta em longo prazo que aqueles tratados com ß-caroteno ou hipertermia ( 142 ).

Outro efeito dos carotenóides foi relatado pelo halocintiaxantina (5,6-epoxy-3,3'-dihidroxi- 7',8'-didehidro-5,6,7,8-tetrahidro-ß,ß-caroteno-8-um) que mostrou inibir especificamente a polimerase RNA-dependente do vírus do HIV ( 141 ).

Dose diária recomendada: (DDR)

A ingesta oral de beta-caroteno até hoje é expressa como parte da DDR para vitamina A. A unidade de medida, tanto para o beta-caroteno, quanto para a vitamina A chama-se “equivalente de retinol”, que usualmente pode ser abreviada por ER. A DDR para o sexo masculino (+ 11 anos) é de 1.000 RE ou 1.000 mg de retinol ou 6 mg de beta-caroteno, enquanto a DDR para o sexo feminino (+ 11 anos) é ligeiramente menor, 800 RE ou 800 mg de retinol ou 4,8 mg de beta-caroteno. Existem necessidades adicionais durante a gravidez e aleitamento, 200 RE e 400 RE, respectivamente. Os bebês até os três anos necessitam de aproximadamente 400 RE e as crianças (4-10 anos) necessitam de 500-700 RE. Aproximadamente um terço da vitamina A na dieta média americana é fornecida pelo beta-caroteno. Não existe, no entanto, ainda uma DDR para o beta-caroteno. De qualquer modo o consumo de alimentos ricos em beta-caroteno continua a ser recomendado por cientistas e organizações governamentais, tais como o Instituto Nacional do Câncer e o Departamento Nacional Americano para a Agricultura.

Se estas recomendações fossem seguidas, a ingestão dietária de beta-caroteno (cerca de 6 mg) seria 4 vezes o valor da quantidade média consumida nos Estados Unidos (cerca de 1,5mg por dia).

Toxicidade: 

A ingesta oral de carotenóides hidrocarbono, como ß-caroteno, não mostrou toxicidade, quando tomado em altas doses ( 143 ). As razões para esta falta de toxicidade são (a) carotenoides, devido sua rígida estrutura polieno, não é bem absorvida no intestino; (b) a eficiência da absorção dos carotenóides reduz muito com o aumento da ingesta; e (c) a taxa de converção de carotenóides provitamina A em vitamina A , é relativamente lenta em um sentido enzimático. Assim, a hipervitaminose A não resulta da ingesta de altas doses de ß-caroteno. O único efeito adverso a condição benigna chamada hipercarotenose, onde há um aumento no conteúdo plasmático na concentração de carotenóides, e partes da pele assume uma coloração amarelada. Esta condição distingue-se da icterícia, pois o branco dos olhos permanece inalterado. Após a cessação da ingeta destes carotenóides, a hipercarotenose lentamente desaparece.

Resumo:

O beta caroteno é um dos mais de 600 carotenóides existentes conhecidos na natureza. Os carotenóides são os pigmentos que vão do amarelo ao vermelho e que estão geralmete encontrados em vegetais. Cerca de 50% dos carotenóides podem resultar em vitamina A , sendo nomeados provitamina A. O beta caroteno é o mais abundante e mais eficaz provitamina Apresente em nossos alimentos.

Teoricamente, uma molécula de beta-caroteno pode ser clivada em duas moléculas de vitamina A. No entanto, o beta caroteno é convertido parcialmente em vitamina A , sendo o restante armazenado. Este processo é controlado pelo organismo, onde não pode converter vitamina A o suficiente para causar toxicidade. Atualmente vários estudos sugerem que o beta-caroteno além de ser uma fonte segura de vitamina A, desempenha papéis importantes no organismo.

As principais fontes de beta-caroteno são os vegetais e fruta de coloração amarela escura (como cenoura, batata-doce, abóbora e mamão papaia, manga carambola, pêssego, respectivamente) e os vegetais de folhas verdes escuras (espinafre, brócolis, couve, chicória, escarola).

A biodisponibilidade do beta-caroteno a partir das frutas e vegetais depende do modo de preparo antes do consumo. Portanto, as indicações relativas ao conteúdo de beta-carpteno nos alimentos são aproximados.

O beta-caroteno possui propriedades antioxidantes que ajudam a neutralizar os radicais livres, as quais se formam através de reações químicas ou agentes externos, como poluição atmosférica ou tabagismo. Os radicais livres podem danificar os lípides das membranas celulares, bem como o material genético, podendo levar ao desenvolvimento de câncer.

Outra propriedade dos beta-carotenos é a capacidade de eliminar o oxigênio livre, uma molécula reativa, que pode ser geradana pele pela exposição à luz ultravioleta, induzindo a alteração pré-malígna das células. O oxigênio livre tem a capacidade de desencadear a geração de reação em cadeia de radicais livres.

Vários estudos sugerem que o consumo de frutas e vegetais ricos em beta-caroteno exerce um efeito protetor para certos tipos de câncer. Uma elevada suplementação de beta caroteno foi associada com a redução na incidência de certos tipos de câncer, especialmente o de pulmão. Resultados preliminares de um novo estudo duplo-cego prospectivo sugere que a reposição de beta-caroteno pode reduzir o risco de doenças coronárias.

Foi descoberto em vários estudos com seres humanos e com animais, que a suplementação com beta-caroteno melhora a resposta imunológica. Estudos epidemiológicos mostraram que à medida que o consumo de frutas e vegetais ricos em beta-caroteno aumenta, reduz a incidência de certos tipos de câncer (i.e. pulmões, estômago). Além disso, experiências em animais mostraram que o beta-caroteno atua como um agente preventivo contra o câncer.

Têm sido efectuados vários estudos em pacientes com reações de pele anormais à luz do sol, denominadas problemas de fotossensibilidade (i.e. protoporfíria eritropoiética). O beta-caroteno tem mostrado exercer um efeito fotoprotector nestes indivíduos.

O beta caroteno e o selênio são deficientes em muitas pessoas portadoras de HIV ou com AIDS. Seu papel como antioxidantes na AIDS parece estar ligado a modulação imune, enquanto inibem a multiplicação do HIV. O beta-caroteno mostrou agir diretamente como imunomodulador aumentando função das células Killers e melhorando a contagem de células CD4. Como um antioxidante, o beta-caroteno parece apoiar os sistemas de defesa enzimáticos e minimizar os danos do estresse oxidativo.

Devido à conversão regulada do beta-caroteno em vitamina A , o sobreconsumo não provoca a hiperavitaminose A. Consumos excessivos de caratenóides em certos tipos de doentes (hiperlipedemia, diabetes mellitus, síndroma nefrótico ou hipertiroidismo) podem causar hipercaratenoidemia a qual se manifesta por uma coloração amarelada na pele, principalmente nas palmas das mãos e solas dos pés. A cor amarelada desaparece quando o consumo de caratenóides é reduzido ou interrompido.

Foram conduzidos estudos em seres humanos de forma a avaliar a segurança do beta-caroteno. Estudos realizados em pacientes com sensibilidade à luz, tais como a protoporfíria eritropoiética, não mostraram efeitos adversos com a ingestão de 50-200mg/dia de beta-caroteno durante vários anos.

A DDR para o sexo masculino (+ 11 anos) é de 1.000 RE ou 1.000 mg de retinol ou 6 mg de beta-caroteno, enquanto a DDR para o sexo feminino (+ 11 anos) é ligeiramente menor, 800 RE ou 800 mg de retinol ou 4,8 mg de beta-caroteno. A ingesta oral de carotenóides hidrocarbono, como ß-caroteno, não mostrou toxicidade, quando tomado em altas doses.

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